焦点滚动:首个国产新冠口服药提交上市申请 试验设计争议重重

文｜财新 戚展宁（见习）

(资料图片仅供参考)

真实生物的抗新冠小分子口服药阿兹夫定提交上市申请，成为国内首个“冲线”选手。

7月15日午间，真实生物发布阿兹夫定片治疗新冠肺炎适应症注册III期临床试验结果，结果显示，首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例为：阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%。

真实生物表示，该临床试验结果达到预期，近日已正式向国家药品监督管理局提交上市申请。中国临床试验注册中心上的注册信息显示，“评估阿兹夫定片治疗新型冠状病毒感染肺炎的成年患者的随机、双盲、平行、对照临床试验”在2020年5月9日注册，试验至今已超过2年。

公司称，支持阿兹夫定上市申请的关键Ⅲ期注册临床试验结果显示，阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。

具体而言，首次给药后第7天临床症状改善的受试者中，阿兹夫定组占40.43%，安慰剂组占10.87%（P值<0.001），受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异（P值<0.001）。

真实生物指出，在抑制新冠病毒作用上，阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右；安全性上，阿兹夫定片总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。

消息甫出，阿兹夫定概念股股价大幅下跌。截至15日收盘，与真实生物签署经销协议的新华制药下跌5.3%，签署加工生产协议的华润双鹤和奥翔药业均下跌10%，阿兹夫定原料药相关企业拓新药业也下跌10%。

这与前述三期临床结果备受质疑有关。

首先，三期临床试验的主要终点是“改善临床症状”，这与药监部门推荐的“危重症发生率或全因死亡率”不一致。

今年2月国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》（下称“指导原则”）指出，在轻型、普通型新冠肺炎治疗研究中，首先推荐在适当时间点（例如，至少 28 天）发展为重型、危重型的发生率或全因死亡率作为主要疗效终点，也可选择在适当的时间内评估至持续临床恢复的时间。

而对于重型、危重型新冠肺炎的临床研究，主要终点首选适当时间点（如4-8 周）的全因死亡率，临床改善/恢复时间作为终点“也被认为是可以接受的”，但“需在方案中事先定义且改善程度应有明确临床意义”。

一位参与阿兹夫定临床试验的人士对此评价道，从治疗新冠的数据看，该药物不会优于目前已上市的抗新冠病毒药物。“仅凭症状改善（作为主要终点）是无法通过评价的，5天的病毒清除时间，跟没有治疗的差异不大，而且清除标准也没有给出。”

不愿具名的病毒学专家告诉财新，症状改善作为临床终点没有说服力，更受业内认可的临床终点是降低28天内全因死亡率。“新冠症状的改善需要一个临床状态顺序等级量表来衡量，但目前还没有一个公认的量化标准。”

其次，真实生物在临床试验结束前后对临床终点有所调整。

一名在跨国药企从事临床研究的人士告诉财新，本次真实生物披露的主要临床终点与4月份流出的公司专家交流会纪要的不同，这种临时换终点可能牵涉到样本量的更改。

此前，一份真实生物专家交流会纪要流出，会议指出上述临床试验的主要终点是病毒载量的下降，其在中国临床试验注册中心登记时的主要终点也是“给药第7、14天时，新型冠状病毒载量较基线的变化”。多位受访行业人士均认为，临床终点的调整或因数据不理想。

最后，本次真实生物披露的数据非常有限。

公告中披露的数据采用了符合方案集（Per Protocol Set，简称PPS），而非全分析集（Full Analysis Set，简称FAS）。FAS只能以最小、合理的方法剔除不符合条件者，比如入组后反悔的受试者，但后者可以用更多条件来剔除不合格的受试者数据。至于以什么条件剔除，临床注册信息显示可以“根据研究者的判断”。

“试验数据为什么没有在期刊发表？如果发文章，就要说明入选病人数量，PPS选取了多少。如果二者相差很大，业内专家就不会取信试验结果。”上述参与临床试验的人士指出。

上述临床研究人士指出，真实生物披露的数据太少，全因死亡率、住院率、住院时长、ICU住院率等都未披露，而且该试验入组的病人感染的毒株类型也未明确。

不过，真实生物提交给CDE审查的报告必须十分详细，之前设定的观察指标也要交待清楚。若临床试验结果有缺陷，在药监部门的审查下也将无所遁形。因此，多位受访者对阿兹夫定能否过审都持谨慎态度。

在海外，阿兹夫定还获得了巴西、俄罗斯III期临床批件。

2022年4月27日，中国医学科学院学部委员、中国工程院院士蒋建东撰文指出，在新冠肺炎患者体内，阿兹夫定比瑞德西韦报道的药效要好。服用阿兹夫定后，患者一般3-5天核酸转阴，用药大约需要持续6-7天，对轻症、重症患者疗效相当，且不受其他治疗影响。

阿兹夫定由河南师范大学常俊标教授团队研制，原本是用于治疗艾滋病的双靶点抑制剂，是国内首款自主知识产权抗艾滋病药物，于2021年7月获批上市。阿兹夫定靶向RNA依赖性RNA聚合酶 （RdRp），通过诱导错误突变的产生，抑制新冠病毒的复制。该技术路线与君实生物的VV116、默沙东的Molnupiravir相同，国内的药企中歌礼制药、科兴制药也选取了同一个靶点。

国内第一个公布三期临床数据的新冠口服药是君实生物的VV116，该研究的主要终点为“至持续临床恢复的时间”，次要研究终点包括“截至第28天发生COVID-19进展（定义为进展为重度/危重COVID-19或全因死亡）的受试者百分比”等。VV116的临床试验也因数据不够详细、次要终点未达到而受到较多质疑。目前，君实生物尚未提交VV116的上市申请。

——中经网监看

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